Những vai diễn đầu tiên của cô nằm trong những chiến dịch quảng cáo toàn quốc, đáng chú ý nhất là quảng cáo cho hãng Ford Edge.[6] Cô cũng xuất hiện trong một số chương trình truyền hình như 30 Rock và bộ phim như Greetings from the Shore. Milioti cũng được biết đến nhờ vào những buổi diễn sân khấu của cô. Vào năm 2010, cô tham gia trong vở diễn That Face [7] và nhận được một đề cử giải Lucille Lortel Awards cho hạng mục "Nữ diễn viên chính nổi bật" cho vở Stunning. Năm 2012, Milioti nhận thêm một đề cử Tony cho hạng mục "Nữ diễn viên xuất sắc nhất thể loại Nhạc kịch" cho Once, vở diễn mà cô đảm nhận từ năm 2011. Buổi biểu diễn cuối cùng của cô trong vở Once được thực hiện vào ngày 24 tháng 3 năm 2013.[8] Vai diễn của cô trong Once còn giúp cô nhận được một Giải Grammy cho hạng mục "Album thể loại nhạc kịch xuất sắc nhất". Cô cũng được nhắc đến trong This American Life, tập "Adventure".[9]

Năm 2013, cô được tuyển vai trong loạt phim hài kịch tình huống thành công của kênh CBS - How I Met Your Mother với vai the Mother (vai còn được ghi dưới cái tên "Cô gái với chiếc ô màu vàng", sau đó được hé lộ tên là Tracy McConnell trong tập cuối). Cô xuất hiện lần đầu trong phim ở tập cuối phần 8 - "Something New" và sau đó được bổ sung vào danh sách nhân vật chính trong phim ở mùa cuối.[10] Cô còn nhận được vai vợ cũ của Jordan Belfort (do Leonardo DiCaprio thủ vai) trong bộ phim "The Wolf of Wall Street" năm 2013. Bộ phim được ra mắt tại Mỹ vào ngày 25 tháng 12 năm 2013.[11] Vào tháng 2 năm 2014, cô được tuyển vai nữ chính trong loạt phim hài A to Z.[12]